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                            中國醫學科學院腫瘤醫院

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                            科學研究

                            研究進展

                            HEPATOLOGY: LncRNA HULC通過激酶ERK調控YB-1蛋白的磷酸化從而促進肝癌發生

                            作者:李丹 來源:分子腫瘤學國家重點實驗室 發布時間:2017-06-29 瀏覽次數:
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                            2017年3月22日,國際肝病學頂級學術雜志《肝病學》(HEPATOLOGY)在線發表了我院李丹副研究員為第一作者、詹啟敏教授為通訊作者完成的一項lncRNA促進肝癌發生的機制研究。

                            肝細胞癌(HCC)是全球癌癥死亡率的第二大最常見的原因,約有50%癌癥新病例是發生在中國。肝癌的發生是一個復雜和多步驟的過程,涉及表觀遺傳學和遺傳學改變,最終導致肝細胞的惡性轉化。盡管對于HCC背后的分子機制有了進一步的了解,并對治療方法進行了改進,但是總生存時間仍然有限。因此,詳細了解肝癌的分子機制因素是很有必要的。lncRNA HULC是第一個在肝癌中鑒定的lncRNA,但HULC在肝癌發生中的具體分子機制尚不清楚。該研究證實了HULC在肝癌組織中表達水平顯著地高于鄰近的非腫瘤組織,并且HULC的高表達與腫瘤的分級和患者總生存期顯著相關;體外實驗發現HULC能夠促進肝癌細胞增殖、轉移和侵襲能力,同時可抑制順鉑誘導的細胞凋亡。

                            LncRNAs通過與其相互作用的蛋白而發揮其生物學功能是其發揮功能極為重要的一個方面。該項研究通過RNA pull-down聯合質譜鑒定技術,篩選出與HULC結合的YB-1蛋白,并通過進一步的體內體外實驗進行了驗證。YB-1蛋白是一種多功能蛋白,屬于冷休克結構域(CSD)蛋白超家族成員,在進化上高度保守,能參與多種細胞功能,包括轉錄調控、mRNA剪接、轉錄調控、DNA修復和對細胞外信號的應激反應。該項研究表明,HULC可特異性地結合YB-1蛋白,并通過ERK激酶加速其磷酸化,這會導致YB-1從YB-1-mRNAs復合物的釋放,并促進沉默mRNA的翻譯,包括Cyclin D1、Cyclin E1、MMP3等。因此,HULC的高表達促進了肝癌細胞的惡性表型。

                            該項研究在國家自然基金委項目(81201567和 81490753)、國家973計劃 (2015CB553904),以及國家科技支撐計劃 (2013BAI01B07)等項目的支持下,首次報道了lncRNA可以通過影響其結合蛋白磷酸化從而調控相應mRNA翻譯的分子機制,對lncRNA復雜的生物學功能進行了深入探討,對癌癥發生過程中lncRNA角色的進一步闡明具有重要意義。


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                            HULC促進肝癌發生的分子機制模式圖

                            論文鏈接: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29010/epdf

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